Hvad er genetikken bag hårtab?

Hvorfor anses AGA for at være arvelig?

Den familiære forekomst af AGA er veldokumenteret, og enæggede tvillinger viser en slående fænotypisk lighed. Til dato er der udført to tvillingeundersøgelser af AGA. Disse genererede arvelighedsestimater på henholdsvis 0,81 [95 % konfidensinterval (CI) 0,77-0,85] i tidligt debuterende AGA-familier (25-36 år) og 0,79 (95 % CI 0,4-0,85) hos ældre mænd (>70 år) . Den sande arvelighed kan dog endda være højere, da enhver tilfældig fejlklassificering af AGA-sværhedsgrad, for eksempel i undersøgelser, der involverer selvevaluering, ville føre til en undervurdering af arveligheden. Spørgsmålet om, hvorvidt miljøfaktorer - i nogle tilfælde medieret gennem epigenetiske mekanismer, er involveret i AGA, forbliver uklart. ¹

Den genetiske involvering er udtalt, og vigtigheden af ​​gener stemmer overens med markante raceforskelle i prævalensen af ​​AGA; ikke-kaukasiere udviser ofte betydeligt mindre skaldethed. Generne for type 1 og type 2 fem alfa-reduktase har vist sig ikke at være forbundet med nedarvningen af ​​AGA3. Polymorfi af AR-genet er forbundet med mandlig skaldethed (4), men AR-genet er placeret på X-kromosomet og forklarer ikke den relativt stærke overensstemmelse mellem graden af ​​skaldethed hos fædre og sønner. Intet specifikt gen er blevet identificeret indtil videre, selvom enkelte genmutationer, såsom abnormitet af AR, kan være nødvendige, men ikke tilstrækkelige til fænotypen (4).

Det følgende beskriver den aktuelle status for AGA genetisk forskning og den forventede udvikling på området (1)

• Familiær forekomst af AGA er veldokumenteret.
• Der er 12 genomiske regioner af interesse.
• Det stærkeste associationssignal observeres på X-kromosomets lange arm (AR/EDA2R-locus). De resterende risiko loci er placeret på autosomerne (kromosom 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 og 20
• Det stærkeste fund på autosomerne er for den intergene region mellem parret boks 1 (PAX1) og gaffelboks A2 (FOXA2) på kromosom 20
• Kromosom 2 og 7: Histon deacetylase klasse II molekyler, det vil sige HDAC4 på kromosom 2q37 og HDAC9 på kromosom 7p21.1 Både HDAC4 og HDAC9 er blevet fundet at blive udtrykt i human hårfollikel kendt for at fungere som transkriptionelle repressorer via deacetylering af histoneproteiner og nuklear komprimering af kromatinet. Forskning har vist, at begge HDAC'er spiller en rolle i reguleringen af ​​AR-signalering via direkte eller indirekte interaktion med AR-proteinet. Begge kan således bidrage til den AGA-specifikke androgen-inducerede miniaturisering af hårsækkene. Ovennævnte AGA risiko loci indeholder også to medlemmer af TWIST basic helix–loop–helix (bHLH) transkriptionsfaktorfamilien, det vil sige TWIST2 (2q37) og TWIST1 (7p21.1) TWIST1 er impliceret i hårcyklusregulering, hvor det spiller en afgørende rolle i kontrollen af ​​anagen-til-katagen overgang. Twist-genet, TWIST2, er blevet impliceret i udviklingen af ​​mesenkymale cellelinjer. Spændende ser det ud til, at Twists og HDAC'erne interagerer på et funktionelt niveau i reguleringen af ​​ekspressionen af ​​deres målgener. Dette gør en funktionel interaktion mellem HDAC4, HDAC9, TWIST1 og TWIST2 under AGA-udvikling sandsynlig, hvilket kan bidrage til (i) androgen-induceret follikelminiaturisering og (ii) den observerede anagene forkortelse og for tidlig indtrængen af ​​katogen.(1)

Denne genetiske variation vil sandsynligvis påvirke et kritisk stadium af den komplekse biologiske kaskade, der i sidste ende resulterer i fænotypen.

I de senere år er der udført adskillige molekylærgenetiske undersøgelser for at identificere gener, der bidrager til AGA. Hovedformålet med disse undersøgelser var at generere ny indsigt i det biologiske grundlag for følgende patofysiologiske nøgletræk ved AGA:

1. AGA-fænotypens strenge androgenafhængighed
2. Den strenge begrænsning af AGA til definerede subpopulationer af hårsække i hovedbunden
3. Progressiv anagen afkortning og for tidlig indtræden i catagenstadiet, og
4. Den unormale transformation af terminal til vellus hårsække.

Denne region er flankeret af to gener, som koder for henholdsvis androgenreceptoren (AR) og ectodysplasin A2-receptoren (EDA2R). (1,5)

I lyset af androgenafhængigheden af ​​AGA-fænotypen formodes AR at være det mest plausible kandidatgen for AGA og er tidligere blevet undersøgt i denne sammenhæng. Det andet kandidatgen i denne region er EDA2R, som er blevet rapporteret at aktivere JNK og NF-jB signalering, hvor sidstnævnte er impliceret i anagen vedligeholdelse (6). Mens AR-ekspression hovedsageligt er blevet observeret i dermale papillaceller og talgkirtler, er EDA2R-ekspression blevet påvist i musehårløget og i differentierende hårmatrixceller. Opfølgningsanalyser udført til dato kunne dog hverken bekræfte eller udelukke AR eller EDA2R som det sande årsagsgen eller føre til identifikation af årsagsvarianten(erne)(6). Desuden er der endnu ikke givet nogen plausibel forklaring på, hvorfor en genetisk bestemt overordnet funktionel effekt på AR-signalering skulle resultere i abnormiteter i hårcyklus og unormal transformation fra terminal til vellus kun i specifikke hudregioner, hvorimod væksten af ​​hårsække andre steder forbliver normal og er faktisk stimuleret af den samme ligand (dihydrotestosteron). Yderligere undersøgelser er berettigede for at belyse sammenhængen mellem genetisk variation på AR/EDA2R-locuset og den androgenafhængige udvikling af AGA-fænotypen.(7,8) De resterende 11 associerede regioner er placeret på autosomerne. Dette er af særlig interesse, da hos mænd nedarves X-kromosomet fra moderens side. Tilknytningen ved det X-kromosomale AR/EDA2R-locus - som for enhver association ved et X-kromosomalt locus - forklarer således ikke ligheden i AGA-mønstre observeret mellem berørte fædre og deres sønner.(9,10) Således er dette ligheden tildeles enten gennem genetisk variation af Y-kromosomet, som nedarves fra faderens side, men indeholder meget få gener, eller gennem genetisk variation af autosomerne, som nedarves lige meget fra faderen og moderen. Sidstnævnte indeholder langt størstedelen af ​​alle menneskelige gener, inklusive nogle, der allerede er impliceret i AGA.(1,4,5)

de gener, der er identificeret til dato, forklarer kun en begrænset del af den genetiske varians, og derfor forbliver forudsigelsesnøjagtigheden begrænset (11,12)

Epidemiologiske undersøgelser har vist, at AGA-patienter har øget risiko for benign prostatahyperplasi, prostatacancer, hjerte-kar-sygdomme (f.eks. hypertension, koronar hjertesygdom og myokardieinfarkt) og metabolisk syndrom. Der er dog endnu ikke identificeret nogen fælles genetiske faktorer for AGA og disse associerede sygdomme, og de overlappende biologiske mekanismer og almindelige patofysiologiske mekanismer forbliver ukendte.

Referencer:

1. Heilmann-Heimbach, S., Hochfeld, LM, Paus, R. og Nöthen, MM (2016), Hunting the genes in male-pattern alopecia: hvor vigtige er de, hvor tæt er vi, og hvad vil de fortælle os?. Exp Dermatol, 25: 251-257. doi:10.1111/exd.12965
2. Hamilton JB. Mønstret hårtab hos mænd: typer og forekomst. Ann NY Acad Sci. 1951;53:708-28. PubMed CrossRef
3. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 1998. Genetisk analyse af mandlig skaldethed og 5alfa-reduktasegenerne. J. Invest. Dermatol. 110, 849-853.
4. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 2001. Polymorfi af androgenreceptorgenet er forbundet med mandlig skaldethed. J. Invest. Dermatol. 116, 452-455
5. Birch MP, Messenger AG. Genetiske faktorer disponerer for skaldethed og ikke-skaldethed hos mænd. Eur J Dermatol. 2001;11:309-14. PubMed
6. Gan DC, Sinclair RD. Forekomst af mandligt og kvindeligt hårtab i Maryborough. J Investig Dermatol Symp Proc. 2005;10:184-9. PubMed CrossRef
7. Lee WS, Lee HJ. Karakteristika for androgenetisk alopeci i asiatisk. Ann Dermatol. 2012;24(3):243–52. PubMed CrossRef PubMedCentral
8. Bas Y, Seckin HY, Kalkan G, Takci Z, Citil R, Önder Y, et al. Forekomst og typer af androgenetisk alopeci i den nordlige anatolske befolkning: en samfundsbaseret undersøgelse. J Pak Med Assoc. 2015;65(8):806–9. PubMed
9. Küster W, Happle R. Arven af ​​almindelig skaldethed: to B eller ikke to B? J Am Acad Dermatol. 1984;11(5 Pt 1):921-6. PubMed CrossRef
10. Yip L, Rufaut N, Sinclair RD. Rolle af genetik og kønssteroidhormoner i mandlig androgenetisk alopeci og kvindelig hårtab: en opdatering af, hvad vi nu ved. Australas J Dermatol. 2011;52:81–8. PubMed CrossRef
11. Hayakawa K, Shimizu T, Ohba Y, et al: Intrapair forskelle af fysisk aldring og levetid hos identiske tvillinger. Acta Genet Med Gemellol 1992;41:177-185
12. Liu F, Hamer MA, Heilmann S et al. Eur J Hum Genet 2015: doi:10.1038/ejhg.2015.220.[Epub forud for tryk].