Warum wird AGA als vererbbar angesehen?

Das familiäre Auftreten von AGA ist gut dokumentiert, und monozygote Zwillinge weisen eine bemerkenswerte phänotypische Ähnlichkeit auf. Bisher wurden zwei Doppelstudien zur AGA durchgeführt. Diese ergaben Heritabilitätsschätzungen von 0,81 [95% Konfidenzintervall (CI) 0,77–0,85] in früh einsetzenden AGA-Familien (25–36 Jahre) bzw. 0,79 (95% CI 0,4–0,85) bei älteren Männern (> 70 Jahre) . Die tatsächliche Heritabilität kann jedoch sogar höher sein, da eine zufällige Fehlklassifizierung des AGA-Schweregrads, beispielsweise in Studien zur Selbsteinschätzung, zu einer Unterschätzung der Heritabilität führen würde. Die Frage, ob Umweltfaktoren - in einigen Fällen durch epigenetische Mechanismen vermittelt - an der AGA beteiligt sind, bleibt unklar. 1

Die genetische Beteiligung ist ausgeprägt, und die Bedeutung von Genen stimmt mit deutlichen rassischen Unterschieden in der Prävalenz von AGA überein. Nichtkaukasier weisen häufig eine deutlich geringere Glatze auf. Es wurde gezeigt, dass die Gene für Typ 1 und Typ 2 fünf Alpha-Reduktase nicht mit der Vererbung von AGA3 assoziiert sind. Der Polymorphismus des AR-Gens ist mit einer männlichen Kahlköpfigkeit verbunden (4). Das AR-Gen befindet sich jedoch auf dem X-Chromosom und erklärt nicht die relativ starke Übereinstimmung des Kahlheitsgrades bei Vätern und Söhnen. Bisher wurde kein spezifisches Gen identifiziert, obwohl einzelne Genmutationen, wie z. B. eine Abnormalität des AR, möglicherweise notwendig, aber für den Phänotyp nicht ausreichend sind (4).

Im Folgenden werden der aktuelle Stand der AGA-Genforschung und die erwarteten Entwicklungen auf diesem Gebiet beschrieben (1).

  • Das familiäre Auftreten von AGA ist gut dokumentiert.
  • Es gibt 12 interessierende Genomregionen.
  • Das stärkste Assoziationssignal wird am langen Arm des X-Chromosoms (AR / EDA2R-Locus) beobachtet. Die verbleibenden Risikostandorte befinden sich auf den Autosomen (Chromosomen 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 und 20)
  • Der stärkste Befund auf den Autosomen ist für die intergene Region zwischen der gepaarten Box 1 (PAX1) und der Gabelkopfbox A2 (FOXA2) auf Chromosom 20
  • Chromosom 2 und 7: Histon-Deacetylase-Klasse-II-Moleküle, dh HDAC4 auf Chromosom 2q37 und HDAC9 auf Chromosom 7p21.1. Es wurde festgestellt, dass sowohl HDAC4 als auch HDAC9 in menschlichen Haarfollikeln exprimiert werden, von denen bekannt ist, dass sie über die Deacetylierung von Histonproteinen als Transkriptionsrepressoren wirken und Kernverdichtung des Chromatins. Untersuchungen haben gezeigt, dass beide HDACs eine Rolle bei der Regulation der AR-Signalübertragung über direkte oder indirekte Interaktion mit dem AR-Protein spielen. Somit können beide zur AGA-spezifischen Androgen-induzierten Miniaturisierung von Haarfollikeln beitragen. Die oben genannten AGA-Risikostandorte enthalten auch zwei Mitglieder der TWIST-Basisfamilie der Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren (bHLH), nämlich TWIST2 (2q37) und TWIST1 (7p21.1). TWIST1 ist an der Regulierung des Haarzyklus beteiligt, wo dies der Fall ist spielt eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des Übergangs von Anagen zu Katagen. Das Twist-Gen TWIST2 war an der Entwicklung mesenchymaler Zelllinien beteiligt. Interessanterweise scheinen die Twists und die HDACs auf funktioneller Ebene bei der Regulation der Expression ihrer Zielgene zu interagieren. Dies macht eine funktionelle Interaktion zwischen HDAC4, HDAC9, TWIST1 und TWIST2 während der AGA-Entwicklung wahrscheinlich, was zu (i) dem beitragen kann Androgen-induzierte Follikel-Miniaturisierung und (ii) die beobachtete Anagenverkürzung und der vorzeitige Katageneintritt. (1)

Diese genetische Variation beeinflusst wahrscheinlich ein kritisches Stadium der komplexen biologischen Kaskade, die letztendlich zum Phänotyp führt.

In den letzten Jahren wurden zahlreiche molekulargenetische Studien durchgeführt, um Gene zu identifizieren, die zur AGA beitragen. Das Hauptziel dieser Studien war es, neue Einblicke in die biologischen Grundlagen der folgenden pathophysiologischen Schlüsselmerkmale von AGA zu gewinnen:

  1. Die strikte Androgenabhängigkeit des AGA-Phänotyps
  2. Die strenge Beschränkung von AGA auf definierte Subpopulationen von Kopfhauthaarfollikeln
  3. Progressive Anagenverkürzung und vorzeitiger Eintritt in das Katagenstadium, und
  4. Die abnormale Umwandlung des Terminals in Vellus-Haarfollikel.

Diese Region wird von zwei Genen flankiert, die für den Androgenrezeptor (AR) bzw. den Ectodysplasin A2-Rezeptor (EDA2R) kodieren. (1,5)

In Anbetracht der Androgenabhängigkeit des AGA-Phänotyps wird angenommen, dass der AR das plausibelste Kandidatengen für AGA ist und wurde zuvor in diesem Zusammenhang untersucht. Das zweite Kandidatengen in dieser Region ist EDA2R, von dem berichtet wurde, dass es die JNK- und NF-jB-Signalübertragung aktiviert, wobei letztere an der Aufrechterhaltung der Anagen beteiligt ist (6). Während die AR-Expression hauptsächlich in dermalen Papillenzellen und in der Talgdrüse beobachtet wurde, wurde die EDA2R-Expression in der Haarwurzel der Maus und in differenzierenden Haarmatrixzellen nachgewiesen. Bisher durchgeführte Follow-up-Analysen konnten jedoch weder AR noch EDA2R als das wahre ursächliche Gen bestätigen oder ausschließen oder zur Identifizierung der kausalen Variante (n) führen (6). Darüber hinaus wurde noch keine plausible Erklärung dafür geliefert, warum ein genetisch bedingter funktioneller Gesamteffekt auf die AR-Signalübertragung nur in bestimmten Hautregionen zu Haarzyklusanomalien und abnormalen terminalen Vellus-Transformationen führen sollte, während das Wachstum von Haarfollikeln an anderer Stelle normal bleibt und ist in der Tat durch den gleichen Liganden (Dihydrotestosteron) stimuliert. Weitere Studien sind erforderlich, um den Zusammenhang zwischen der genetischen Variation am AR / EDA2R-Locus und der androgenabhängigen Entwicklung des AGA-Phänotyps aufzuklären. (7,8) Die verbleibenden 11 assoziierten Regionen befinden sich auf den Autosomen. Dies ist von besonderem Interesse, da bei Männern das X-Chromosom von der mütterlichen Seite vererbt wird. Daher erklärt die Assoziation am X-chromosomalen AR / EDA2R-Locus - wie bei jeder Assoziation an einem X-chromosomalen Locus - nicht die Ähnlichkeit der zwischen betroffenen Vätern und ihren Söhnen beobachteten AGA-Muster. (9,10) Ähnlichkeit wird entweder durch genetische Variation des Y-Chromosoms vermittelt, das von der väterlichen Seite geerbt wird, aber nur sehr wenige Gene enthält, oder durch genetische Variation der Autosomen, die gleichermaßen vom Vater und von der Mutter geerbt werden. Letztere enthalten die überwiegende Mehrheit aller menschlichen Gene, einschließlich einiger bereits an AGA beteiligter Gene. (1,4,5)

Die bisher identifizierten Gene erklären nur einen begrenzten Teil der genetischen Varianz, und daher bleibt die Vorhersagegenauigkeit begrenzt (11, 12).

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass AGA-Patienten ein erhöhtes Risiko für benigne Prostatahyperplasie, Prostatakrebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit und Myokardinfarkt) und metabolisches Syndrom haben. Es wurden jedoch noch keine gemeinsamen genetischen Faktoren für AGA und diese assoziierten Krankheiten identifiziert, und die überlappenden biologischen Mechanismen und gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismen sind unbekannt.

Verweise:

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  4. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 2001. Polymorphismus des Androgenrezeptor-Gens ist mit männlicher Musterkahlheit verbunden. J. Invest. Dermatol. 116, 452–455
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