¿Por qué se considera que AGA es heredable?

La aparición familiar de AGA está bien documentada, y los gemelos monocigóticos muestran un sorprendente parecido fenotípico. Hasta la fecha, se han realizado dos estudios gemelos de AGA. Estos generaron estimaciones de heredabilidad de 0,81 [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,77–0,85] en familias con AGA de inicio temprano (25–36 años) y 0,79 (IC del 95%: 0,4–0,85) en hombres de edad avanzada (> 70 años), respectivamente . Sin embargo, la verdadera heredabilidad puede incluso ser mayor, ya que cualquier clasificación errónea aleatoria de la gravedad de AGA, por ejemplo en estudios que involucran una autoevaluación, conduciría a una subestimación de la heredabilidad. La cuestión de si los factores ambientales, en algunos casos mediados por mecanismos epigenéticos están involucrados en AGA, aún no está clara. 1

La implicación genética es pronunciada, y la importancia de los genes coincide con marcadas diferencias raciales en la prevalencia de AGA; los no caucásicos a menudo exhiben significativamente menos calvicie. Se ha demostrado que los genes para las cinco alfa reductasa tipo 1 y tipo 2 no están asociados con la herencia de AGA3. El polimorfismo del gen AR está asociado con la calvicie de patrón masculino (4), sin embargo, el gen AR se encuentra en el cromosoma X y no explica la concordancia relativamente fuerte del grado de calvicie en padres e hijos. Hasta el momento no se ha identificado ningún gen específico, aunque las mutaciones de un solo gen, como la anormalidad de la AR, podrían ser necesarias, pero no suficientes para el fenotipo (4).

A continuación se describe el estado actual de la investigación genética de AGA y los desarrollos anticipados en el campo (1)

  • La aparición familiar de AGA está bien documentada.
  • Hay 12 regiones genómicas de interés.
  • La señal de asociación más fuerte se observa en el brazo largo del cromosoma X (locus AR / EDA2R). Los loci de riesgo restantes se encuentran en los autosomas (cromosomas 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 y 20
  • El hallazgo más fuerte en los autosomas es para la región intergénica entre el cuadro emparejado 1 (PAX1) y el cuadro de cabeza de horquilla A2 (FOXA2) en el cromosoma 20
  • Cromosoma 2 y 7: moléculas de histona desacetilasa clase II, es decir, HDAC4 en el cromosoma 2q37 y HDAC9 en el cromosoma 7p21.1 Se ha descubierto que tanto HDAC4 como HDAC9 se expresan en el folículo piloso humano que actúa como represor transcripcional a través de la desacetilación de las proteínas histonas. y compactación nuclear de la cromatina. La investigación ha demostrado que ambos HDAC juegan un papel en la regulación de la señalización de AR a través de la interacción directa o indirecta con la proteína AR. Por lo tanto, ambos pueden contribuir a la miniaturización de folículos capilares inducida por andrógenos específicos de AGA. Los loci de riesgo AGA mencionados anteriormente también contienen dos miembros de la familia de factores de transcripción básicos TWIST helix-loop-helix (bHLH), es decir TWIST2 (2q37) y TWIST1 (7p21.1) TWIST1 está implicado en la regulación del ciclo del cabello, donde juega un papel crucial en el control de la transición de anágeno a catágeno. El gen Twist, TWIST2, se ha implicado en el desarrollo de linajes celulares mesenquimales. Curiosamente, los Twists y los HDAC parecen interactuar a nivel funcional en la regulación de la expresión de sus genes diana. Esto hace que sea probable una interacción funcional entre HDAC4, HDAC9, TWIST1 y TWIST2 durante el desarrollo de AGA, lo que puede contribuir a (i) la miniaturización del folículo inducida por andrógenos y (ii) el acortamiento anágeno observado y la entrada prematura de catágenos. (1)

Es probable que esta variación genética influya en una etapa crítica de la compleja cascada biológica que finalmente resulta en el fenotipo.

En los últimos años, se han realizado numerosos estudios de genética molecular para identificar genes que contribuyen al AGA. El objetivo principal de estos estudios fue generar nuevas ideas sobre la base biológica de las siguientes características fisiopatológicas clave de AGA:

  1. La estricta dependencia androgénica del fenotipo AGA
  2. La restricción estricta de AGA a subpoblaciones definidas de folículos capilares del cuero cabelludo
  3. Acortamiento anágeno progresivo y entrada prematura en la etapa de catagen, y
  4. La transformación anormal de los folículos pilosos terminales en velos.

Esta región está flanqueada por dos genes, que codifican para el receptor de andrógenos (AR) y el receptor de ectodisplasina A2 (EDA2R), respectivamente. (1,5)

En vista de la dependencia androgénica del fenotipo AGA, se supone que el AR es el gen candidato más plausible para AGA y se ha estudiado previamente en este contexto. El segundo gen candidato en esta región es EDA2R, del cual se ha informado que activa la señalización JNK y NF-jB, este último está implicado en el mantenimiento de anágenos (6). Mientras que la expresión de AR se ha observado principalmente en las células de la papila dérmica y la glándula sebácea, la expresión de EDA2R se ha demostrado en el bulbo piloso del ratón y en la diferenciación de las células de la matriz capilar. Sin embargo, los análisis de seguimiento realizados hasta la fecha no pudieron confirmar ni excluir el AR o el EDA2R como el verdadero gen causante, ni conducir a la identificación de la (s) variante (s) causal (es) (6). Además, aún no se ha proporcionado una explicación plausible de por qué un efecto funcional general genéticamente determinado sobre la señalización de AR debería dar lugar a anormalidades en el ciclo del cabello y a una transformación anormal de la terminal a la vellosidad en regiones específicas de la piel, mientras que el crecimiento de los folículos capilares en otros lugares sigue siendo normal y es normal. de hecho estimulado por el mismo ligando (dihidrotestosterona). Se necesitan más estudios para dilucidar la conexión entre la variación genética en el locus AR / EDA2R y el desarrollo dependiente de andrógenos del fenotipo AGA. (7,8) Las 11 regiones asociadas restantes se encuentran en los autosomas. Esto es de particular interés, ya que en los hombres, el cromosoma X se hereda del lado materno. Por lo tanto, la asociación en el locus AR / EDA2R cromosómico X, al igual que cualquier asociación en un locus cromosómico X, no explica la semejanza en los patrones de AGA observados entre los padres afectados y sus hijos. (9,10) Por lo tanto, esto la semejanza se confiere a través de la variación genética del cromosoma Y, que se hereda del lado paterno, pero contiene muy pocos genes, o a través de la variación genética de los autosomas, que se heredan en igual medida del padre y la madre. Estos últimos contienen la gran mayoría de todos los genes humanos, incluidos algunos ya implicados en AGA. (1,4,5)

los genes identificados hasta la fecha explican solo una proporción limitada de la variación genética y, por lo tanto, la precisión de la predicción sigue siendo limitada (11,12)

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con AGA tienen un mayor riesgo de hiperplasia prostática benigna, cáncer de próstata, enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión, enfermedad coronaria e infarto de miocardio) y síndrome metabólico. Sin embargo, aún no se han identificado factores genéticos compartidos para el AGA y estas enfermedades asociadas, y los mecanismos biológicos superpuestos y los mecanismos fisiopatológicos comunes siguen siendo desconocidos.

Referencias

  1. Heilmann-Heimbach, S., Hochfeld, LM, Paus, R. y Nöthen, MM (2016), Cazando los genes en la alopecia de patrón masculino: ¿cuán importantes son, qué tan cerca estamos y qué nos dirán? Exp Dermatol, 25: 251–257. doi: 10.1111 / exd.12965
  2. Hamilton JB. Pérdida modelada de cabello en el hombre: tipos e incidencia. Ann NY Acad Sci. 1951; 53: 708–28. PubMed CrossRef
  3. Ellis, JA, Stebbing, M., vongers, SB, 1998. Análisis genético de la calvicie de patrón masculino y los genes de la 5 alfa-reductasa. J. Invest. Dermatol 110, 849–853.
  4. Ellis, JA, Stebbing, M., vongers, SB, 2001. El polimorfismo del gen del receptor de andrógenos está asociado con la calvicie de patrón masculino. J. Invest. Dermatol 116, 452–455
  5. Birch MP, Messenger AG. Los factores genéticos predisponen a la calvicie y no calvicie en los hombres. Eur J Dermatol. 2001; 11: 309–14. PubMed
  6. Gan DC, Sinclair RD. Prevalencia de pérdida de cabello de patrón masculino y femenino en Maryborough. J Investig Dermatol Symp Proc. 2005; 10: 184–9. PubMed CrossRef
  7. Lee WS, Lee HJ. Características de la alopecia androgenética en Asia. Ann Dermatol. 2012; 24 (3): 243–52. PubMed CrossRef PubMedCentral
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  10. Yip L, Rufaut N, Sinclair RD. Papel de la genética y las hormonas esteroides sexuales en la alopecia androgenética masculina y la pérdida de cabello con patrón femenino: una actualización de lo que ahora sabemos. Australas J Dermatol. 2011; 52: 81–8. PubMed CrossRef
  11. Hayakawa K, Shimizu T, Ohba Y, et al: diferencias intrapares del envejecimiento físico y la longevidad en gemelos idénticos. Acta Genet Med Gemellol 1992; 41: 177–185
  12. Liu F, Hamer MA, Heilmann S et al. Eur J Hum Genet 2015: doi: 10.1038 / ejhg.2015.220. [Epub antes de la impresión].

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