Pourquoi AGA est-elle considérée comme héréditaire?

La présence familiale d'AGA est bien documentée et les jumeaux monozygotes présentent une ressemblance phénotypique frappante. À ce jour, deux études jumelles de l'AGA ont été réalisées. Celles-ci ont généré des estimations de l'héritabilité de 0,81 [intervalle de confiance (IC) à 95% 0,77–0,85] dans les familles AGA à début précoce (25–36 ans) et 0,79 (IC 95% 0,4–0,85) chez les hommes âgés (> 70 ans), respectivement . Cependant, la véritable héritabilité peut même être plus élevée, car toute mauvaise classification aléatoire de la gravité de l'AGA, par exemple dans les études impliquant une auto-évaluation, conduirait à une sous-estimation de l'héritabilité. La question de savoir si les facteurs environnementaux - dans certains cas, médiés par des mécanismes épigénétiques sont impliqués dans l'AGA reste incertaine. 1

L'implication génétique est prononcée et l'importance des gènes concourt à des différences raciales marquées dans la prévalence de l'AGA; les non-Caucasiens présentent souvent beaucoup moins de calvitie. Il a été démontré que les gènes des alpha-réductases de type 1 et de type 2 ne sont pas associés à l'hérédité d'AGA3. Le polymorphisme du gène AR est associé à la calvitie masculine (4), cependant, le gène AR est situé sur le chromosome X et n'explique pas la concordance relativement forte du degré de calvitie chez les pères et les fils. Aucun gène spécifique n'a été identifié jusqu'à présent, bien que des mutations génétiques uniques, telles qu'une anomalie de l'AR, puissent être nécessaires, mais pas suffisantes pour le phénotype (4).

Ce qui suit décrit l'état actuel de la recherche génétique AGA et les développements prévus dans le domaine (1)

  • La présence familiale d'AGA est bien documentée.
  • Il existe 12 régions génomiques d'intérêt.
  • Le signal d'association le plus fort est observé sur le bras long du chromosome X (AR / EDA2R-locus). Les locus à risque restants sont situés sur les autosomes (chromosomes 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 et 20
  • La découverte la plus forte sur les autosomes concerne la région intergénique entre la boîte appariée 1 (PAX1) et la boîte fourche A2 (FOXA2) sur le chromosome 20
  • Chromosome 2 et 7: Molécules d'histone désacétylase classe II, c'est-à-dire HDAC4 sur le chromosome 2q37 et HDAC9 sur le chromosome 7p21.1 HDAC4 et HDAC9 se sont tous deux exprimés dans le follicule pileux humain connu pour agir comme répresseurs transcriptionnels via la désacétylation des protéines histones et compactage nucléaire de la chromatine. La recherche a montré que les deux HDAC jouent un rôle dans la régulation de la signalisation AR via une interaction directe ou indirecte avec la protéine AR. Ainsi, les deux peuvent contribuer à la miniaturisation des follicules pileux induite par les androgènes. Les loci de risque AGA mentionnés ci-dessus contiennent également deux membres de la famille des facteurs de transcription de base hélice – boucle – hélice (bHLH) TWIST, à savoir TWIST2 (2q37) et TWIST1 (7p21.1) TWIST1 est impliqué dans la régulation du cycle capillaire, où il joue un rôle crucial dans le contrôle de la transition anagène-catagène. Le gène Twist, TWIST2, a été impliqué dans le développement de lignées cellulaires mésenchymateuses. Curieusement, les Twists et les HDAC semblent interagir à un niveau fonctionnel dans la régulation de l'expression de leurs gènes cibles. miniaturisation folliculaire induite par les androgènes et (ii) le raccourcissement anagène observé et l'entrée prématurée de catagène. (1)

Cette variation génétique est susceptible d'influencer une étape critique de la cascade biologique complexe qui aboutit finalement au phénotype.

Ces dernières années, de nombreuses études de génétique moléculaire ont été réalisées pour identifier les gènes qui contribuent à l'AGA. L'objectif principal de ces études était de générer de nouvelles connaissances sur la base biologique des principales caractéristiques physiopathologiques de l'AGA:

  1. La stricte dépendance aux androgènes du phénotype AGA
  2. La restriction stricte de l'AGA à des sous-populations définies de follicules pileux du cuir chevelu
  3. Raccourcissement anagène progressif et entrée prématurée au stade catagène, et
  4. La transformation anormale du terminal en follicules pileux vellus.

Cette région est flanquée de deux gènes, qui codent pour le récepteur des androgènes (AR) et le récepteur de l'ectodysplasine A2 (EDA2R), respectivement. (1,5)

Compte tenu de la dépendance aux androgènes du phénotype AGA, l'AR est présumé être le gène candidat le plus plausible pour l'AGA et a déjà été étudié dans ce contexte. Le deuxième gène candidat dans cette région est l'EDA2R, qui aurait activé la signalisation JNK et NF-jB, ce dernier étant impliqué dans le maintien de l'anagène (6). Alors que l'expression de l'AR a été principalement observée dans les cellules de la papille dermique et la glande sébacée, l'expression de l'EDA2R a été démontrée dans le bulbe pileux de la souris et dans la différenciation des cellules de la matrice capillaire. Cependant, les analyses de suivi menées à ce jour n'ont pu ni confirmer ni exclure l'AR ou l'EDA2R en tant que véritable gène responsable, ni conduire à l'identification de la ou des variantes causales (6). De plus, aucune explication plausible n'a encore été fournie pour expliquer pourquoi un effet fonctionnel global génétiquement déterminé sur la signalisation AR devrait entraîner des anomalies du cycle pilaire et une transformation anormale terminale en vellus dans des régions cutanées spécifiques uniquement, alors que la croissance des follicules pileux ailleurs reste normale et est en fait stimulé par le même ligand (dihydrotestostérone). D'autres études sont justifiées pour élucider le lien entre la variation génétique au locus AR / EDA2R et le développement dépendant des androgènes du phénotype AGA. (7,8) Les 11 régions associées restantes sont situées sur les autosomes. Ceci est particulièrement intéressant, car chez les hommes, le chromosome X est hérité du côté maternel. Ainsi, l'association au locus AR / EDA2R chromosomique X - comme pour toute association à un locus chromosomique X - n'explique pas la ressemblance dans les schémas AGA observés entre les pères affectés et leurs fils (9,10). la ressemblance est soit conférée par la variation génétique du chromosome Y, qui est hérité du côté paternel, mais contient très peu de gènes, soit par la variation génétique des autosomes, qui sont hérités dans une égale mesure du père et de la mère. Ces derniers contiennent la grande majorité de tous les gènes humains, y compris certains déjà impliqués dans l'AGA. (1,4,5)

les gènes identifiés à ce jour n'expliquent qu'une partie limitée de la variance génétique, et donc, la précision de la prédiction reste limitée (11,12)

Des études épidémiologiques ont montré que les patients AGA courent un risque accru d'hyperplasie bénigne de la prostate, de cancer de la prostate, de maladies cardiovasculaires (par exemple hypertension, maladie coronarienne et infarctus du myocarde) et de syndrome métabolique. Cependant, aucun facteur génétique partagé pour l'AGA et ces maladies associées n'a encore été identifié, et les mécanismes biologiques qui se chevauchent et les mécanismes physiopathologiques communs restent inconnus.

Références:

  1. Heilmann-Heimbach, S., Hochfeld, LM, Paus, R. et Nöthen, MM (2016), La chasse aux gènes dans l'alopécie masculine: quelle est leur importance, à quel point sommes-nous proches et que vont-ils nous dire?. Exp Dermatol, 25: 251–257. doi: 10.1111 / exd.12965
  2. Hamilton JB. Perte de cheveux à motifs chez l'homme: types et incidence. Ann NY Acad Sci. 1951; 53: 708–28. PubMed CrossRef
  3. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 1998. Analyse génétique de la calvitie masculine et des gènes de la 5alpha-réductase. J. Invest. Dermatol. 110, 849–853.
  4. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 2001. Le polymorphisme du gène du récepteur des androgènes est associé à la calvitie masculine. J. Invest. Dermatol. 116, 452–455
  5. Birch MP, Messenger AG. Les facteurs génétiques prédisposent à la calvitie et à la non-calvitie chez les hommes. Eur J Dermatol. 2001; 11: 309-14. PubMed
  6. Gan DC, Sinclair RD. Prévalence de la perte de cheveux chez les hommes et les femmes à Maryborough. J Investig Dermatol Symp Proc. 2005; 10: 184–9. PubMed CrossRef
  7. Lee WS, Lee HJ. Caractéristiques de l'alopécie androgénétique en Asie. Ann Dermatol. 2012; 24 (3): 243–52. PubMed CrossRef PubMedCentral
  8. Bas Y, Seckin HY, Kalkan G, Takci Z, Citil R, Önder Y, et al. Prévalence et types d'alopécie androgénétique dans la population nord-anatolienne: une étude communautaire. J Pak Med Assoc. 2015; 65 (8): 806–9. PubMed
  9. Küster W, Happle R. L'hérédité de la calvitie commune: deux B ou pas deux B? J Am Acad Dermatol. 1984; 11 (5 pt 1): 921–6. PubMed CrossRef
  10. Yip L, Rufaut N, Sinclair RD. Rôle de la génétique et des hormones stéroïdes sexuelles dans l'alopécie androgénétique masculine et la perte de cheveux chez les femmes: une mise à jour de ce que nous savons maintenant. Australas J Dermatol. 2011; 52: 81-8. PubMed CrossRef
  11. Hayakawa K, Shimizu T, Ohba Y, et al: Différences intra-paires de vieillissement physique et de longévité chez des jumeaux identiques. Acta Genet Med Gemellol 1992; 41: 177–185
  12. Liu F, Hamer MA, Heilmann S et al. Eur J Hum Genet 2015: doi: 10.1038 / ejhg.2015.220. [Publication électronique avant impression].