Androgeenmetabolisme en de androgeenreceptor

Het androgeenmetabolisme omvat klier- en extraglandulaire productie, transport, doelcelmetabolisme en cellulaire respons.

De route van het androgeenmetabolisme begint met pregnenolon, een substraat van 21 koolstofsteroïden, omgezet van cholesterol. Testosteron is het belangrijkste circulerende androgeen. Bij vrouwen zijn de systemische testosteronniveaus laag in vergelijking met mannen, maar de meer overvloedige zwakke androgenen dienen als bron van voorlopers voor krachtige androgenen, die de fysiologische of pathofysiologische androgeenactiviteit verschaffen. Slechts een klein deel van de androgenen bestaat als vrije steroïden in de bloedsomloop, met een evenwicht tussen vrije hormonen en eiwitgebonden androgenen. Het belangrijkste eiwit voor androgeenbinding is geslachtshormoonbindend globuline (SHBG). Normaal gesproken is 70% van het testosteron gebonden aan SHBG en 19% aan albumine. De rest circuleert ongebonden. In de meeste doelorganen kan testosteron worden gemetaboliseerd tot DHT door het enzym steroïde 5a-reductase. Op basis van zijn affiniteit voor de androgeenreceptor is DHT vijfvoudig krachtiger dan testosteron . DHT is betrokken bij de pathogenese van verschillende aandoeningen, waaronder goedaardige prostaathyperplasie, prostaatkanker, hirsutisme, acne vulgaris en AGA.

De huid en pilosebaceous eenheid zijn enzymatisch uitgerust voor lokaal metabolisme en conversie van geslachtssteroïden (Kaufman, 1996). De huid is in staat actieve androgenen te synthetiseren uit de systemische precursor DHEA-sulfaat (DHEA-S). Het is opmerkelijk dat sommige doelweefsels, zoals de haarzakjes, een verbeterd androgeenmetabolisme en androgeengevoeligheid vertonen. De activiteit van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van androgenen in de huid is onderzocht in verschillende weefselpreparaten. Meer recentelijk bleken zowel mannen als vrouwen met AGA hogere niveaus van 5a-reductase-enzymactiviteit te hebben in de frontale follikels dan in hun eigen occipitale follikels, terwijl hogere concentraties aromatase werden gevonden in hun occipitale follikels (Sawaya en Price, 1997).

Androgeenreceptor (AR): Ten slotte toont de afwezigheid van kaalheid bij personen met zeer hoge niveaus van vrij testosteron, veroorzaakt door het androgeen-ongevoeligheidssyndroom die geen functionele AR hebben, duidelijk aan dat AR voor AGA nodig is (Quigley, 1998). Alle steroïde hormonen werken door via het plasmamembraan in de doelcel te diffunderen en te binden aan specifieke intracellulaire receptoren. Aangenomen wordt dat de AR verantwoordelijk is voor het bepalen van de gevoeligheid van cellen voor androgenen. Er is ook gevonden dat de expressie van de AR toeneemt in de kalende hoofdhuid (Randall et al., 1992; Sawaya en Price, 1997). Meest recent is gevonden dat polymorfisme van het AR-gen geassocieerd is met mannelijke kaalheid (Ellis et al., 2001).

Referenties:

1. Hibberts N, Howell A, Randall V. Kalende haarzakjes dermale papillacellen bevatten hogere niveaus van androgeenreceptoren dan die van niet-kalende hoofdhuid. Journal of Endocrinology . 1998; 156: 59-65.
2. Yip L, Sinclair R. Antiandrogene therapie voor androgenetische alopecia. Expert Rev Dermatol. 2006; 1 (2): 261-9. CrossRef
3. Shaw JC. Anti-androgeentherapie in de dermatologie. Int J Dermatol. 1996; 35 (11): 770-8. PubMed CrossRef
4. Burke BM, Cunliffe WJ. Orale spironolactontherapie voor vrouwelijke patiënten met acne, hirsutisme of androgene alopecia. Br J Dermatol. 1985; 112: 124–5. PubMed CrossRef
5. Camacho-Martínez FM. Haaruitval bij vrouwen. Semin Cutan Med Surg. 2009; 28: 19–32. PubMed CrossRef
6. Rathnayake D, Sinclair R. Innovatief gebruik van spironolacton als antiandrogeen bij de behandeling van haarverlies bij vrouwen. Dermatol Clin. 2010; 28 (3): 611-8. PubMed CrossRef
7. Sinclair R, Wewerinke M, Jolley D. Behandeling van haarverlies bij vrouwen met orale antiandrogenen. Br J Dermatol. 2005; 152: 466-73. PubMed CrossRef
8. Trüeb RM. Moleculaire mechanismen van androgenetische alopecia. Experimentele gerontologie. Engeland: Elsevier Inc; 2002; 37: 981-990.
9. Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. testosteron. 4e ed. GB: Cambridge University Press; 2012.
10. Smith LB, Mitchell RT, Iain J. McEwan P. Testosteron: van fundamenteel onderzoek tot klinische toepassingen. 1; 2013; red. Dordrecht: Springer New York; 2013
11. Nieschlag S. Testosteron: actie, tekort, vervanging (4). 4e ed. Cambridge University Press; 2012
12. Hibberts NA, Howell AE, Randall VA (1998) Kalende haarzakjes dermale papillacellen bevatten hogere niveaus van androgeenreceptoren dan die van niet-kalende hoofdhuid. J Endocrinol 156: 59–65
    Hibino T, Nishiyama T (2004) Rol van TGF-beta2 in de menselijke haarcyclus. J Dermatol Sci 35: 9–18
13. Hoffmann R, Seidl T, Neeb M et al. (2002) Veranderingen in genexpressieprofielen bij het ontwikkelen van B-cellen van beenmerg van muizen. Genoom Res 12: 98–111
14. Hunt DP, Morris PN, Sterling J et al. (2008) Een zeer verrijkte niche van voorlopercellen met neuronale en gliale mogelijkheden in de haarzakjes van de dermale papilla van de volwassen huid. Stamcellen 26: 163–72
15. Inui S, Fukuzato Y, Nakajima T et al. (2002) Androgeen-induceerbare TGF-beta1 van kalende dermale papillacellen remt de groei van epitheelcellen: een aanwijzing om de paradoxale effecten van androgeen op de groei van menselijk haar te begrijpen. FASEB J 16: 1967–9
16. Itahana K, Dimri G, Campisi J (2001) Regulatie van cellulaire veroudering door p53. Eur J Biochem 268: 2784–91