Waarom wordt AGA als erfelijk beschouwd?

Het familiair voorkomen van AGA is goed gedocumenteerd en monozygote tweelingen vertonen een opvallende fenotypische gelijkenis. Tot op heden zijn er twee dubbele onderzoeken naar AGA uitgevoerd. Deze genereerden erfelijkheidsschattingen van respectievelijk 0,81 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,77-0,85] in AGA-families met vroege aanvang (25-36 jaar) en 0,79 (95% BI 0,4-0,85) bij respectievelijk oudere mannen (> 70 jaar) . De werkelijke erfelijkheidsgraad kan echter zelfs nog hoger zijn, aangezien elke willekeurige onjuiste indeling van de ernst van AGA, bijvoorbeeld in onderzoeken met zelfbeoordeling, zou leiden tot een onderschatting van de erfelijkheidsgraad. De vraag of omgevingsfactoren - in sommige gevallen gemedieerd door epigenetische mechanismen - betrokken zijn bij AGA, blijft onduidelijk. 1

De genetische betrokkenheid is uitgesproken en het belang van genen komt overeen met duidelijke raciale verschillen in prevalentie van AGA; niet-blanken vertonen vaak aanzienlijk minder kaalheid. Van de genen voor type 1 en type 2 vijf alfa-reductase is niet aangetoond dat ze geassocieerd zijn met de overerving van AGA3. Polymorfisme van het AR-gen wordt geassocieerd met mannelijke kaalheid (4), maar het AR-gen bevindt zich op het X-chromosoom en verklaart niet de relatief sterke overeenstemming van de mate van kaalheid bij vaders en zonen. Tot dusver is er geen specifiek gen geïdentificeerd, hoewel mutaties van afzonderlijke genen, zoals afwijkingen van de AR, wellicht nodig zijn, maar niet voldoende voor het fenotype (4).

Het volgende beschrijft de huidige status van AGA genetisch onderzoek en verwachte ontwikkelingen in het veld (1)

  • Familiaal voorkomen van AGA is goed gedocumenteerd.
  • Er zijn 12 genomische regio's van belang.
  • Het sterkste associatiesignaal wordt waargenomen op de lange arm van het X-chromosoom (AR / EDA2R-locus). De resterende risico-loci bevinden zich op de autosomen (chromosomen 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 en 20
  • De sterkste bevinding op de autosomen is voor het intergene gebied tussen gepaarde box 1 (PAX1) en forkhead box A2 (FOXA2) op chromosoom 20
  • Chromosoom 2 en 7: Histondeacetylase klasse II-moleculen, dat wil zeggen HDAC4 op chromosoom 2q37 en HDAC9 op chromosoom 7p21.1 Zowel HDAC4 als HDAC9 blijken tot expressie te komen in de haarzakjes van mensen waarvan bekend is dat ze werken als transcriptionele repressoren via de deacetylering van histoneiwitten en nucleaire verdichting van het chromatine. Onderzoek heeft aangetoond dat beide HDAC's een rol spelen bij de regulering van AR-signalering via directe of indirecte interactie met het AR-eiwit. Beide kunnen dus bijdragen aan de AGA-specifieke androgeen-geïnduceerde miniaturisatie van haarzakjes. De bovengenoemde AGA-risico-loci bevatten ook twee leden van de TWIST basic helix-loop-helix (bHLH) transcriptiefactorenfamilie, namelijk TWIST2 (2q37) en TWIST1 (7p21.1) TWIST1 is betrokken bij haarcyclusregulatie, waar het speelt een cruciale rol bij de beheersing van de overgang van anageen naar catageen. Twist-gen, TWIST2, is betrokken bij de ontwikkeling van mesenchymale cellijnen. Intrigerend genoeg lijken de Twists en de HDAC's op een functioneel niveau te interageren bij het reguleren van de expressie van hun doelwitgenen. Dit maakt een functionele interactie tussen HDAC4, HDAC9, TWIST1 en TWIST2 waarschijnlijk tijdens de ontwikkeling van AGA, wat kan bijdragen aan (i) de door androgeen geïnduceerde miniaturisatie van de follikels en (ii) de waargenomen anagene verkorting en vroegtijdige opname van catageen.

Deze genetische variatie beïnvloedt waarschijnlijk een kritieke fase van de complexe biologische cascade die uiteindelijk resulteert in het fenotype.

De afgelopen jaren zijn er talloze moleculair genetische studies uitgevoerd om genen te identificeren die bijdragen aan AGA. Het belangrijkste doel van deze studies was om nieuwe inzichten te genereren in de biologische basis van de volgende belangrijke pathofysiologische kenmerken van AGA:

  1. De strikte afhankelijkheid van androgenen van het AGA-fenotype
  2. De strikte beperking van AGA tot gedefinieerde subpopulaties van haarzakjes op de hoofdhuid
  3. Progressieve anagene verkorting en voortijdige toegang tot het catagene stadium, en
  4. De abnormale transformatie van terminaal in haarzakjes van vellus.

Dit gebied wordt geflankeerd door twee genen, die respectievelijk coderen voor de androgeenreceptor (AR) en de ectodysplasine A2-receptor (EDA2R). (1,5)

Gezien de androgeenafhankelijkheid van het AGA-fenotype, wordt aangenomen dat het AR het meest plausibele kandidaat-gen is voor AGA en is het eerder in deze context bestudeerd. Het tweede kandidaat-gen in dit gebied is EDA2R, waarvan is gemeld dat het JNK- en NF-jB-signalering activeert, waarbij de laatste betrokken is bij het onderhoud van anagenen (6). Hoewel AR-expressie voornamelijk is waargenomen in dermale papillacellen en talgklier, is EDA2R-expressie aangetoond in de haarbol van de muis en in differentiërende haarmatrixcellen. Tot dusver uitgevoerde follow-upanalyses konden de AR of EDA2R echter niet bevestigen of uitsluiten als het echte oorzakelijke gen, of leiden tot de identificatie van de oorzakelijke variant (en) (6). Bovendien is er nog geen plausibele verklaring gegeven waarom een genetisch bepaald algemeen functioneel effect op AR-signalering alleen in specifieke huidregio's zou moeten leiden tot haarcyclusafwijkingen en abnormale terminale to-vellustransformatie, terwijl de groei van haarzakjes elders normaal blijft en is in feite gestimuleerd door hetzelfde ligand (dihydrotestosteron). Verdere studies zijn gerechtvaardigd om het verband tussen genetische variatie op de AR / EDA2R-locus en de androgeenafhankelijke ontwikkeling van het AGA-fenotype op te helderen. (7,8) De overige 11 geassocieerde regio's bevinden zich op de autosomen. Dit is van bijzonder belang, aangezien bij mannen het X-chromosoom wordt overgeërfd van de moederzijde. De associatie bij de X-chromosomale AR / EDA2R-locus - zoals bij elke associatie bij een X-chromosomale locus - verklaart dus niet de gelijkenis in AGA-patronen waargenomen tussen getroffen vaders en hun zonen. (9,10) Dus dit gelijkenis wordt ofwel verleend door genetische variatie van het Y-chromosoom, dat wordt geërfd van de vaderlijke kant, maar bevat zeer weinig genen, of door genetische variatie van de autosomen, die in gelijke mate worden geërfd van de vader en de moeder. Deze laatste bevatten de overgrote meerderheid van alle menselijke genen, waaronder enkele die al betrokken zijn bij AGA. (1,4,5)

de tot nu toe geïdentificeerde genen verklaren slechts een beperkt deel van de genetische variantie, en dus blijft de voorspellingsnauwkeurigheid beperkt (11,12)

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat AGA-patiënten een verhoogd risico lopen op goedaardige prostaathyperplasie, prostaatkanker, hart- en vaatziekten (bijv. Hypertensie, coronaire hartziekte en myocardinfarct) en metabool syndroom. Er zijn echter nog geen gedeelde genetische factoren voor AGA en deze geassocieerde ziekten geïdentificeerd, en de overlappende biologische mechanismen en gemeenschappelijke pathofysiologische mechanismen blijven onbekend.

Referenties:

  1. Heilmann-Heimbach, S., Hochfeld, LM, Paus, R. en Nöthen, MM (2016), Op jacht naar de genen in alopecia met mannelijke patronen: hoe belangrijk zijn ze, hoe dichtbij zijn we en wat zullen ze ons vertellen ?. Exp Dermatol, 25: 251–257. doi: 10.1111 / exd.12965
  2. Hamilton JB. Patroonverlies van haar bij de mens: soorten en incidentie. Ann NY Acad Sci. 1951; 53: 708–28. PubMed CrossRef
  3. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 1998. Genetische analyse van mannelijke kaalheid en de 5alpha-reductase-genen. J. Invest. Dermatol. 110, 849–853.
  4. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 2001. Polymorfisme van het androgeenreceptorgen wordt geassocieerd met mannelijke kaalheid. J. Invest. Dermatol. 116, 452-455
  5. Birch MP, Messenger AG. Genetische factoren maken vatbaar voor kalend en niet-kalend bij mannen. Eur J Dermatol. 2001; 11: 309–14. PubMed
  6. Gan DC, Sinclair RD. Prevalentie van haarverlies bij mannen en vrouwen in Maryborough. J Investig Dermatol Symp Proc. 2005; 10: 184–9. PubMed CrossRef
  7. Lee WS, Lee HJ. Kenmerken van alopecia androgenetica in Azië. Ann Dermatol. 2012; 24 (3): 243-52. PubMed CrossRef PubMedCentral
  8. Bas Y, Seckin HY, Kalkan G, Takci Z, Citil R, Önder Y, et al. Prevalentie en soorten androgenetische alopecia bij de Noord-Anatolische bevolking: een gemeenschapsonderzoek. J Pak Med Assoc. 2015; 65 (8): 806-9. PubMed
  9. Küster W, Happle R. De overerving van veel voorkomende kaalheid: twee B of niet twee B? J Am Acad Dermatol. 1984; 11 (5 Pt 1): 921-6. PubMed CrossRef
  10. Yip L, Rufaut N, Sinclair RD. Rol van genetica en geslachtshormonen bij mannelijke androgenetische alopecia en haarverlies bij vrouwen: een update van wat we nu weten. Australas J Dermatol. 2011; 52: 81–8. PubMed CrossRef
  11. Hayakawa K, Shimizu T, Ohba Y, et al: Intrapair-verschillen van fysieke veroudering en levensduur bij identieke tweelingen. Acta Genet Med Gemellol 1992; 41: 177–185
  12. Liu F, Hamer MA, Heilmann S et al. Eur J Hum Genet 2015: doi: 10.1038 / ejhg.2015.220. [Epub voor print].

Best Selling Products