Genetik för håravfall

Varför anses AGA vara ärftligt?

Den familjära förekomsten av AGA är väl dokumenterad och monozygotiska tvillingar uppvisar en slående fenotypisk likhet. Hittills har två tvillingstudier av AGA genomförts. Dessa genererade uppfattningsbarhetsuppskattningar av 0,81 [95% konfidensintervall (CI) 0,77–0,85] i tidiga början av AGA-familjer (25–36 år) och 0,79 (95% CI 0,4–0,85) hos äldre män (> 70 år) . Emellertid kan den verkliga ärftligheten till och med vara högre, eftersom varje slumpmässig missklassificering av AGA-svårighetsgrad, till exempel i studier som involverar självbedömning, skulle leda till en underskattning av ärftligheten. Frågan om miljöfaktorer - i vissa fall medierade genom epigenetiska mekanismer är involverade i AGA är fortfarande oklart. ¹

Det genetiska engagemanget uttalas, och betydelsen av gener överensstämmer med markanta rasskillnader i prevalensen av AGA; icke-kaukasier uppvisar ofta betydligt mindre balding. Genen för alfa-reduktas av typ 1 och typ 2 har visat sig inte vara associerade med arvet av AGA3. Polymorfism av AR-genen är associerad med manlig mönster av skallighet (4), men AR-genen är dock belägen på X-kromosomen och förklarar inte den relativt starka överensstämmelsen med graden av skallighet hos fäder och söner. Ingen specifik gen har hittills identifierats, även om enstaka genmutationer, såsom onormalitet i AR, kan vara nödvändiga, men inte tillräckliga för fenotypen (4).

Följande beskriver den aktuella statusen för AGA-genetisk forskning och förväntad utveckling på området (1)

• Familjär förekomst av AGA är väl dokumenterad.
• Det finns 12 genomiska regioner av intresse.
• Den starkaste associeringssignalen observeras på X-kromosomens långa arm (AR / EDA2R-locus). De återstående risklokalerna finns på autosomerna (kromosomerna 1, 2, 3, 5, 7, 12, 17, 18 och 20
• Det starkaste fyndet på autosomerna är för det intergena området mellan parad ruta 1 (PAX1) och gaffelhuvud A2 (FOXA2) på kromosom 20
• Kromosom 2 och 7: Histondeacetylas klass II-molekyler, det vill säga HDAC4 på kromosom 2q37 och HDAC9 på kromosom 7p21.1 Både HDAC4 och HDAC9 har visat sig uttrycka i mänskliga hårsäckar som är kända för att fungera som transkriptionella repressorer via deacetylering av histonproteiner och nukleär komprimering av kromatinet. Forskning har visat att båda HDAC: erna spelar en roll i regleringen av AR-signalering genom direkt eller indirekt interaktion med AR-proteinet. Således kan båda bidra till den AGA-specifika androgeninducerade miniatyriseringen av hårsäckar. Ovannämnda AGA-riskloki innehåller också två medlemmar av TWIST-basisk helix – loop – helix (bHLH) -transkriptionsfaktorer, det vill säga TWIST2 (2q37) och TWIST1 (7p21.1). TWIST1 är inblandad i hårcykelregleringen, där spelar en avgörande roll i kontrollen av anagen-till-katagen-övergången. Twistgen, TWIST2, har varit inblandad i utvecklingen av mesenkymala celllinjer. På ett spännande sätt verkar vändningarna och HDAC: erna interagera på en funktionell nivå i regleringen av uttrycket av deras målgener. Detta gör en funktionell interaktion mellan HDAC4, HDAC9, TWIST1 och TWIST2 under AGA-utvecklingen troligt, vilket kan bidra till (i) androgeninducerad follikelminiatyrisering och (ii) den observerade anagenförkortningen och för tidig katageninträde. (1)

Denna genetiska variation påverkar sannolikt ett kritiskt steg i den komplexa biologiska kaskaden som slutligen resulterar i fenotypen.

På senare år har flera molekylära genetiska studier genomförts för att identifiera gener som bidrar till AGA. Huvudsyftet med dessa studier var att generera nya insikter om den biologiska basen för följande viktiga patofysiologiska egenskaper hos AGA:

1. AGA-fenotypens stränga androgenberoende
2. Den stränga begränsningen av AGA till definierade subpopulationer av hårsäckar i hårbotten
3. Progressiv anagenförkortning och för tidigt inträde i katagenstadiet, och
4. Den onormala omvandlingen av terminal till hår hårsäckar i vellus.

Denna region flankeras av två gener, som kodar för androgenreceptorn (AR) respektive ektodysplasin A2-receptorn (EDA2R). (1,5)

Med tanke på androgenberoendet av AGA-fenotypen antas AR vara den mest troliga kandidatgenen för AGA och har tidigare studerats i detta sammanhang. Den andra kandidatgenen i denna region är EDA2R, som har rapporterats aktivera JNK- och NF-jB-signalering, varvid den senare är inblandad i underhåll av anagen (6). Medan AR-uttryck huvudsakligen har observerats i dermala papillaceller och sebaceous körtlar, har EDA2R-uttryck demonstrerats i musens hårkula och i differentierande hårmatrisceller. Uppföljningsanalyser genomförda hittills kunde emellertid varken bekräfta eller utesluta AR eller EDA2R som den verkliga kausativa genen eller leda till identifiering av kausalvariant (er) (6). Dessutom har ingen rimlig förklaring ännu lämnats för varför en genetiskt bestämd total funktionell effekt på AR-signalering bör resultera i hårcykelavvikelser och onormal terminal till-vellus-transformation endast i specifika hudregioner, medan tillväxten av hårsäckar någon annanstans förblir normal och är faktiskt stimulerad av samma ligand (dihydrotestosteron). Ytterligare studier är berättigade för att belysa sambandet mellan genetisk variation vid AR / EDA2R-lokuset och den androgenberoende utvecklingen av AGA-fenotypen. (7,8) De återstående 11 associerade regionerna ligger på autosomerna. Detta är av särskilt intresse, som hos män ärftas X-kromosomen från modersidan. Föreningen vid X-kromosomal AR / EDA2R-locus - som för alla föreningar vid ett X-kromosomalt lokus - förklarar således inte likheten i AGA-mönster som observerats mellan drabbade fäder och deras söner. (9,10) likhet överförs antingen genom genetisk variation av Y-kromosomen, som ärvs från fadersidan, men innehåller mycket få gener, eller genom genetisk variation av autosomerna, som ärvs i lika stor utsträckning från fadern och modern. Det senare innehåller den stora majoriteten av alla mänskliga gener, inklusive några som redan är inblandade i AGA. (1,4,5)

de hittills identifierade generna förklarar endast en begränsad andel av den genetiska variansen, och således förutsägs prediktionsnoggrannheten begränsad (11,12)

Epidemiologiska studier har visat att AGA-patienter har ökad risk för godartad prostatahyperplasi, prostatacancer, hjärt-kärlsjukdom (t.ex. hypertoni, hjärtsjukdom och hjärtinfarkt) och metaboliskt syndrom. Inga gemensamma genetiska faktorer för AGA och dessa associerade sjukdomar har emellertid ännu inte identifierats, och de överlappande biologiska mekanismerna och vanliga patofysiologiska mekanismer förblir okända.

referenser:

1. Heilmann-Heimbach, S., Hochfeld, LM, Paus, R. och Nöthen, MM (2016), Jagar generna i alopeci med mönster: hur viktiga är de, hur nära är vi och vad kommer de att berätta för oss? Exp Dermatol, 25: 251–257. doi: 10,1111 / exd.12965
2. Hamilton JB. Mönstrad håravfall hos människa: typer och förekomst. Ann NY Acad Sci. 1951; 53: 708-28. PubMed CrossRef
3. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 1998. Genetisk analys av håravfall av manliga mönster och 5alfa-reduktasgenerna. J. Invest. Dermatol. 110, 849–853.
4. Ellis, JA, Stebbing, M., Harrap, SB, 2001. Polymorfism av androgenreceptorgenen är associerad med håravfall hos män. J. Invest. Dermatol. 116, 452–455
5. Birch MP, Messenger AG. Genetiska faktorer predisponerar för balding och non-balding hos män. Eur J Dermatol. 2001; 11: 309-14. PubMed
6. Gan DC, Sinclair RD. Utbredning av håravfall hos män och kvinnor i Maryborough. J Investig Dermatol Symp Proc. 2005; 10: 184-9. PubMed CrossRef
7. Lee WS, Lee HJ. Egenskaper av androgenetisk alopeci hos asiatiska. Ann Dermatol. 2012; 24 (3): 243-52. PubMed CrossRef PubMedCentral
8. Bas Y, Seckin HY, Kalkan G, Takci Z, Citil R, Önder Y, et al. Prevalens och typer av androgenetisk alopeci i norra Anatolien: en gemenskapsbaserad studie. J Pak Med Assoc. 2015; 65 (8): 806-9. PubMed
9. Küster W, Happle R. Arvet av gemensam skallighet: två B eller inte två B? J Am Acad Dermatol. 1984; 11 (5 Pt 1): 921–6. PubMed CrossRef
10. Yip L, Rufaut N, Sinclair RD. Genetik- och könsteroidhormoners roll i manlig androgenetisk alopeci och håravfall för kvinnliga mönster: en uppdatering av vad vi nu vet. Australas J Dermatol. 2011; 52: 81-8. PubMed CrossRef
11. Hayakawa K, Shimizu T, Ohba Y, et al: Intrapair skillnader i fysisk åldrande och livslängd hos identiska tvillingar. Acta Genet Med Gemellol 1992; 41: 177–185
12. Liu F, Hamer MA, Heilmann S et al. Eur J Hum Genet 2015: doi: 10.1038 / ejhg.2015.220. [Epub före tryck].